Impozantul edificiu face parte dintr-un plan de anvergură, de "explozie arhitecturală" a ortodoxiei ardelene de după 1918, căruia îi aparţin şi monumentalele biserici din Cluj Napoca, Alba Iulia, Orăştie etc.

O perioadă îndelungată de construcţie, din 1925 pînă în 1934, a însemnat implicarea unor arhitecţi, ingineri, pictori renumiţi, dar şi o demonstrare a ataşamentului comunităţii care a contribuit cu generoase subsidii. Rolul major în ridicarea edificiului l-a avut însă protopopul Ştefan Rusu, cel care încă de la 12 mai 1907 a făcut primul apel pentru strîngerea sumei de bani necesare construcţiei.

Piatra de temelie a viitoarei catedrale s-a pus la 10 mai 1925 fiind prezenţi, printre alţii, episcopul Nicolae Ivan, ministrul Cultelor, Alexandru Lapedatu şi fostul ministru Octavian Goga, marele poet transilvan.

Documentele de arhivă păstrate permit reconstituirea secvenţială a etapelor construcţiei, dar relevă şi impresionantele eforturi ale protopopului Ştefan Rusu de a strînge cele 10,4 milioane lei estimate drept costul total (ulterior devalorizarea monetară, criza economică au urcat preţul construcţiei la aproximativ 20 milioane lei).

Din punct de vedere arhitectonic construcţia avea la bază planul arhitectului Victor Vlad de la Politehnica din Timişoara, în formă de cruce greacă, cu braţele egale. Decorarea interioară s-a făcut prin respectarea principiilor picturale bizantine, dar lipsa fondurilor a făcut ca din proiectul de ansamblu să se picteze pînă în momentul sfinţirii doar cupola. Realizarea tehnică a iconostasului a fost încredinţată în 1934 lui Traian Bobletec din Nazna, clopotele au fost procurate de la o turnătorie din Timişoara; cîteva daruri necesare serviciului divin au sosit din interiorul şi din afara protopopiatului.

Data de 2 decembrie 1934 reprezintă încheierea unei etape din istoria protopopiatului ortodox al Tîrgu-Mureşului. Avea loc atunci sfinţirea catedralei ortodoxe, într-o zi-simbol, ce evoca intrarea armatelor române în oraş în 1918. Tîrgu-Mureşul avea de acum înainte un simbol ecleziastic ortodox, integrat în armonia urbană. Abia peste cîteva decenii, în anii '80 (1970 - 1986) se va finaliza pictarea interiorului acestui edificiu ecleziastic.